地狱被清空，天堂无人看守，人间沦为怪物游乐场，温切斯特兄弟必须找到上帝留下的最后一个字条：“重启”。
第八季伊始，温切斯特兄弟成功关闭了地狱，释放了所有灵魂；天堂因权力真空而关闭。阴阳平衡被彻底打破，人间变成了怪物狂欢的盛宴，规则混乱，魔法失效又重组。迪恩和萨姆发现自己成了全世界的追杀目标，因为所有势力都认为他们应该为混乱负责。他们从一位老先知那里得到线索，上帝在离开前留下了最后一张字条，上面只有一个词：“REBOOT”（重启）。这意味着他们必须找到“命运之书”，将世界“格式化”到第一个怪物诞生之前。但那样做，卡斯迪奥会消失，所有被他们救过的人也会消失。这一季，兄弟俩面对的不是怪物，而是终极的道德拷问：拯救世界，是否意味着必须牺牲所有“美好”的错误？
作为长寿剧，第八季大胆地打破了原有格局，开启全新篇章。世界观重启的设定既有史诗感又充满悲情。兄弟俩的冲突不再是误会，而是关于“何为正确”的理念之争，更具深度。这一季的黑暗与无奈，为后续终章铺垫了极佳的情绪。
父亲葬礼上，三个儿女必须共同生活七天才能继承遗产，却意外揭开了这个家最不堪的往事。
舞女阿玉在旧唱片里听到一首歌，醒来发现自己成了民国时期的千金小姐。
一对贫民窟亲如兄弟的孤儿，二十年后，一个成了金融巨鳄，一个成了反黑警察，而一袋旧钞让两人反目成仇。
落魄的过气赛车手与一根筋的憨厚修车工，开着改装报废面包车，意外卷入黑帮的惊天大劫案。
锦衣卫指挥使被灭门，唯一活着的义子手中握着凶器，而密杀令上写的竟是自己的名字。
狙击手在一次任务中失手，醒来后发现自己成了被通缉的凶手，而目击者只有一位盲人按摩师。